日本大阪大學的特任教授阪口志文（Shimon Sakaguchi）獲得了今年的諾貝爾獎，他的韌性和堅持令人印象深刻。
1. 大學前教育和愛好：美術還是精神病學？   
阪口1951 年出生于日本滋賀縣，他的家鄉長浜市附近有琵琶湖和伊吹山，在壯麗的大自然包圍下長大。他在當地的公辦小學和初中就讀，上初中時就想當畫家或雕塑家。曾在美術社做塑膠雕塑、畫畫，還特別喜歡收集比賽獲獎證書。但那時，在那個農村的小天地裡，他並沒有下定決心認真訓練成為一名畫家。
阪口的父親在京都大學學習哲學，後來回到滋賀縣長濱北高中擔任教師。因為他們家裡有很多書，所以他從小就喜歡待在家裡看書，而且在上小學的時候就戴上了眼鏡。他的母親家系從江戶時代就開始做村醫，所以他對醫學也很有感情，渴望成為像雅斯貝爾斯那樣的精神病學家和哲學家，所以他決定去讀醫學院，成為一名精神病學家。從父親所在的滋賀縣長濱北高中畢業後，還複讀了一年，之後考入京都大學醫學院學習醫學。
2. 從京都大學退學的學生！立志免疫學研究
阪口第一次接觸免疫學是在大學的一次講座上。免疫力是一種識別和消除體內異物的機制，它是保護人體免受細菌和病毒感染的重要手段。另一方面，知道了免疫細胞功能過剩會引起疾病。眾所周知，當免疫細胞對異物反應過度時，就會發生過敏性疾病，但人們也知道，免疫細胞可能會把自己的組織和細胞當作異物攻擊。這些疾病被稱為 “自身免疫性疾病”，如類風濕性關節炎、1型糖尿病等。這意味著，由免疫力確定的自我與非自我（non-self）之間的界限有時會有很大的波動。1976 年，他從京都大學醫學部醫學系畢業後，馬上選擇在該校研究生院繼續深造。當時他選擇病理實驗室是為了學習更多的免疫學知識，但他覺得在那裡做的研究很無趣，不相信自己能夠堅持四年。正當他徘徊不定時，愛知縣癌症中心的西塚泰章教授團隊的一篇論文引起了他的注意。正是這篇文論，指明了他今後的研究之路。
當時西塚教授在進行一項實驗，從3天大的小鼠身上取出胸腺。胸腺是產生免疫細胞的地方，那裡產生的細胞叫 “T 細胞”，是 “Thymus” 的縮寫。作為消滅異物的指揮塔的幫助性T細胞和攻擊異物的殺傷性T細胞都是免疫力不可缺少的，所以切除胸腺應該會削弱免疫反應。然而，出乎意料的是，結果卻恰恰相反。換句話說，免疫細胞過度工作，會把自己當成異物攻擊。雖然這種現象在當時並沒有引起公眾的注意，但他堅信在這個現象背後能探索到一些普遍性的機制，於是毫不猶豫地拜訪了西塚教授，並于1977年毅然決然地從京都大學研究生院退學，成為愛知縣癌症中心的一名無償“研究生”（相當於旁聽生）。彼時的他想以這個現象為出發點，深入研究免疫學，盡可能在40歲左右研究出一個普遍性的理論。
3. “另類”T細胞的發現
為什麼小鼠的胸腺在3日齡時被切除，免疫細胞就開始攻擊自己呢？難道是攻擊自己的免疫細胞已經存在於小鼠的體內？胸腺中會不會有不知名的T細胞抑制它們？這是阪口最初的一個設想。當時東京大學多田富雄教授團隊已經提出了存在抑制免疫反應的細胞的假說。這些被稱為“抑制性T細胞”的細胞引起了全世界的關注，當時人們在學術會議上都在談論抑制性T細胞。剛開始時阪口覺得這或許可以解釋他的假說，但當時的理論並不是很清晰。據稱需要在很特殊的條件下才能觀察到的、非常複雜和模糊的結果：如果用某種抗原誘導免疫反應，幾天後檢查T細胞，它們是抑制性的，統計抗原特異性抗體產生細胞時會發現數量減少了。
另一方面，阪口看到的是一個明顯的現象：當小鼠的胸腺被切除後，會出現自身免疫性炎症。 如果有抑制免疫反應的細胞，它們一定是一直存在於體內的，而不是像其他人說的那樣，只是在某些條件下。 因此他決定根據自己的可靠現象來構建一個理論。 因為再時髦的理論，如果不能解釋眼前的現象，就沒有必要採用。在科學探索之路上，最後能提出高度概括性的理論者為勝。 考慮到這一點，他決定用自己的思維方式和方法去追求自己的假設。
首先，阪口從3日齡的小鼠身上取出胸腺引起炎症，然後將一組T細胞從正常小鼠的胸腺中移植到胸腺中。 結果發現炎症消退了，這似乎很可能是因為來自胸腺的T細胞含有抑制過度免疫反應的細胞。在用當時最先進的單克隆抗體技術對T細胞進行分類時發現，在實驗中似乎具備抑制免疫反應的T細胞有叫做CD4的表面分子，而抑制性T細胞被認為有叫做CD8的表面分子。由此可見它們與在學術界引起轟動的抑制性T細胞並不一樣。
4. 重回京都大學讀博士，壓力山大
阪口用了4年的時間弄清了這一點後，為了博士學位又回到京都大學，但他無法回到曾經在籍的病理科。再三考慮之後他決定投靠到因兼任約翰-霍普金斯大學教授而缺席的石阪公成教授的實驗室。他堅信免疫抑制細胞雖然與抑制性T細胞不同，但始終存在於小鼠體內，並將迄今為止的研究成果總結為博士學位論文，終於在1983年獲得了京都大學的醫學博士學位。
遵循自己的假設經過幾年的探索，通過單獨操縱免疫細胞，而不像過去那樣進行胸腺切除術，成功地在小鼠上重現了自身免疫性炎症。阪口滿懷信心地撰寫了論文《小鼠胸腺切除術誘發的自身免疫性卵巢炎症的細胞免疫學研究報告(Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice)》。實驗內容大致如下： 首先製備了由於基因異常而完全不能產生T細胞的小鼠。 然後將正常小鼠的CD4 T細胞分成不同的組別，並移植了一組看似不含有免疫抑制細胞T細胞，小鼠就出現了自身免疫性炎症。 這意味著在移植的T細胞中含有攻擊自己的T細胞。T細胞有兩種類型：一種是過度行動、攻擊自己的T細胞，另一種是抑制自己的T細胞，它們相互平衡，維持正常狀態。由此他更加堅信自己追尋的是免疫力的真實面貌。
然而就在阪口意氣風發之時，卻遭遇了意想不到的厄運。因為世界上沒有人能夠證實抑制性T細胞的存在，抑制性T細胞的假說開始崩潰，人們開始對這類研究退避三舍。雖然他的論文中充滿了自信了，但當時的學術氛圍卻是不接受“抑制免疫反應的細胞”這個概念，所以沒有多少人注意到他的研究成果。如果繼續留在日本，研究的種子將被摧毀，為此他毅然決然地踏上了赴美求學之路。
5. 脫穎而出獲得赴美研究機會
一般情況下在日本，研究人員需要先在某位元教授手下當助手，在經過多年的磨練之後才有可能成為教授，其間很少能有機會去研究脫離主流的假說。值得慶倖的是，阪口有幸在完成學位後就獲得了赴美留學的機會，成為了露西爾·馬基慈善信託（Lucille P. Markey Charitable Trust）每年選拔16名青年科學家之一，並提供8年的薪水和研究經費，這是由一位大牧場主的遺孀設立的慈善基金，是當時豐厚的獎學金之一。估計是當年有評委看好這位年輕的日本研究員未來會取得重大科研成果。同年獲得該獎學金的研究人員中，有的現在已經成為洛克菲勒大學和哈佛大學的教授。
然而另一方面，機遇總是伴隨著挑戰。因為當時在美國，大多數免疫學家都認為不存在抑制性T細胞，所以阪口開展的研究往往被認為是與主流格格不入的，這也是阪口無人關注的“冬季時代”的開始。
怎麼能證明存在抑制免疫反應的細胞呢？阪口確信抑制性的CD4T細胞群中包含了它們，但於 CD4 細胞有很多類型，包括輔助 T 細胞（T helper cells, Th），需要努力尋找更確切的證據。經過深思熟慮，他開始逐一證明抑制性 T 細胞參與了各種已知的自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病可由多種誘因引起。例如，基因突變、輻射、化學物質、病毒感染等，都會引發免疫系統攻擊自身。傳統的觀點認為，輻射和病毒會引起自身細胞和組織的突變，免疫細胞視其為外來物而攻擊它們，因為免疫細胞通常不攻擊正常的自身細胞。
但是阪口的觀點不一樣，他堅信每個人都有攻擊正常自身細胞的免疫細胞，只是抑制它們的細胞也同時存在，所以不會發生任何事情。輻射和病毒就是因為破壞了這些抑制細胞才引發自身免疫性疾病的。他通過試驗證明，給小鼠提供化學物質和病毒以產生自身免疫性疾病，每種疾病都與抑制性CD4 T細胞有關。在接下來的8年多時間裡，他在正規的期刊上陸續發表了自己的研究成果，但仍未獲得學術界主流的認可。
6. 研究結果需要被檢驗後才能被接受
挑戰也伴隨著機遇。當時免疫學界的重要人物伊桑·謝瓦奇（Ethan M. Shevach）教授正在美國國立衛生研究院研究一種叫環孢素A（Cyclosporine A）的免疫抑制藥物，偶然間看到了阪口的一篇論文。謝瓦奇教授對抑制性T細胞嗤之以鼻，這在當時的學術界是眾所周知的事情，據說凡是抑制性 T 細胞的論文，只要提交給由他主編的《美國免疫學雜誌》他都會拒絕登載。但謝瓦奇教授找來實驗室的一位女博士後研究員，囑咐她對阪口的論文進行追蹤測試驗明其真偽。出乎意料的是，追蹤測試得出的結果是確實可以複製自身免疫性炎症。在科學的世界裡，必須要實事求是。謝瓦奇教授改變了自己的觀點，對阪口的研究成果表示了的認可，阪口的周圍環境也由此開始發生驚人的變化。
抑制性 T 細胞的研究難關在於不能客觀地顯示其實質。為了明確證明免疫抑制細胞的存在，阪口必須找到一種方法來客觀地將其從眾多免疫細胞中區分出來。恰好在那個時候，人們開始能夠製作對應於各種細胞表面分子的單克隆抗體（monoclonal antibody），這些抗體中就可能有能作為識別標記的表面分子，但是阪口沒有足夠的資金購買所有分子的抗體。幸運的是，就在獎學金即將結束的時候，他受聘於擁有免疫學實驗室的斯克利普斯研究所（Scripps Research），在那裡有很多他認識的研究人員，大家可以靈活地開展研究合作，比如說分享10微升的抗體。如果在日本，單克隆抗體的價格很高，而且種類也不多，但在美國，可以選擇的範圍就大得多。他嘗試了各種抗體，並將範圍縮小到一種名為CD25的表面分子，它似乎是夢寐以求的T細胞的特異性標記。利用這一標記，任何人都可以確認免疫抑制性 T 細胞的存在。這是他研究生涯中最激動人心的時刻之一。
7. 返日成為獨立PI，逐漸受到關注
在CD25論文正式發表之前，阪口作為一名默默無名的研究者回到了日本。當時在諾爾獎得主利根川進教授的建議下，日本建立了一個名為“PRESTO 21”的制度，允許年輕的研究人員進行獨立研究，他很幸運的被聘為第一批成員，以理化學研究所（Institute of Physical and Chemical Research）研究員的身份開始了研究工作。通過進一步研究，發現從正常小鼠身中去除可以通過CD25識別的CD4T細胞會導致自身免疫性疾病，這意味著這些細胞具有抑制免疫反應的能力。CD25陽性CD4T細胞占所有CD4T細胞的10％。之後，謝瓦奇教授立即進行了追蹤測試，並確認了其真實性。也正是謝瓦奇教授本人創造了針對CD25的單克隆抗體。在此之後，人們開始關注阪口的研究，距離他第一次提出這個假設已經過了將近20年。之後在2000年，他應邀在《細胞》雜誌上撰文，正式把其命名為“調節性T細胞”。2003 年，隨著調節性T細胞越來越受到關注，出現了一個超越了CD25的決定性發現。這是一個叫 Foxp3 的基因。當這個基因在未成熟的 T 細胞中被啟動時，它們會變成與調節性 T 細胞具有相同功能的細胞。依此可以從各個角度研究調節性T細胞的作用和特性。
8. 治療免疫系統疾病的希望
“IPEX綜合征” 是一種痛苦的疾病，免疫系統反應過度，對所有進食的食物均產生過敏，患者通常在出生後三年內死亡。長期以來，該病的病因不明，但經研究發現是這由Foxp3的突變引起的，Foxp3的突變使正常的調節性T細胞無法產生，進而無法控制免疫系統。隨著調節性T細胞與人類疾病的關係越來越清晰，研究這些細胞的意義也越來越大，參與研究的人員也越來越多。到了 2000 年代中期，調節性T 細胞已經和樹突狀細胞（Dendritic cell）、Toll樣受體（Toll-like receptors）一起成為免疫學的三大主題之一。研究人員希望通過操縱基因和各種條件，創造出能夠在體內發揮作用的調節性T細胞。為了使調節性T細胞穩定地發揮作用，似乎僅僅啟動Foxp3是不夠的。通過跟蹤胸腺中調節性T細胞的生成過程，已經明確了複雜的分子功能與Foxp3並行參與。該研究的目的是瞭解調節性T細胞的生物學意義，以及創造功能穩定的T細胞，以期應用於醫療。
阪口相信調節性T細胞的存在是為了維持平衡。對免疫系統而言，重要的是要形成一種 “強大的平衡”，既能接受波動，又不容易崩潰。這種“強大的平衡”有多種潛在的應用。例如由於過敏性疾病是過度的免疫反應，可以通過成功地增加調節性 T 細胞的數量來抑制症狀，從嚴重的疾病（如IPEX綜合征）到熟悉的疾病（如花粉症），可以用於治療各種過敏性疾病。此外，再生醫學與免疫力是密不可分的。當再生的組織或器官被移植到體內時，免疫系統將移植的器官或組織視為異物而進行攻擊時，就會出現排斥現象。
利用調節性T細胞的功能，如果能夠控制攻擊移植器官的免疫細胞，又不控制攻擊細菌或病毒的免疫細胞的話，或許可以在較少排斥的情況下，進行安全的移植手術。另外，該技術也可以應用於癌症治療。從本質上講，免疫系統具有清除體內癌細胞的能力，但因為癌細胞是由正常細胞突變形成的，因此調節性T細胞可能會抑制試圖消除癌細胞的免疫反應。之所以癌症疫苗效果不佳，是因為它們啟動抑制癌症的調節性T細胞，而不是試圖消除癌症的免疫細胞。因此，如果先用藥物等安全的方法減少體內調節性T細胞的數量，再注射癌症疫苗，效果應該會增強。利用免疫系統的治療還有其他優勢。如果消除癌細胞的免疫細胞是在身體的一個地方產生的，它們可以在身體周圍移動，消除其他地方的癌症。科學家希望通過控制好免疫系統，可以治癒大部分癌症。