由H5N1病毒引發的高致病性禽流感於20世紀90年代末在東亞出現，隨後傳播至歐洲、非洲和中東地區，在野生鳥類與家禽中流行，偶爾還會溢出感染哺乳動物和人類。根據病毒表面關鍵入侵蛋白——血凝素（hemagglutinin）編碼基因的差異，這些病毒可被劃分為不同的遺傳分支（clade）。2021年，其中一個分支（2.3.4.4b分支）從歐洲傳入加拿大，並迅速擴散，不到兩年便抵達南美洲最南端，導致海鳥和海洋哺乳動物（包括南美海獅*Otaria flavescens*與南象海豹*Mirounga leonina*）大規模死亡⁠[1]。然而，在此次H5N1疫情中，人類致死率遠低於以往疫情。若該病毒進化出人際傳播能力，理解當前致死率下降的原因將對制定有效應對策略至關重要。 儘管H5N1病毒在非人類動物中廣泛傳播（包括商業家禽、家庭散養雞群、奶牛及多種野生動物），但2.3.4.4b分支感染人類的案例仍較為罕見。據觀察，美國報告的病例致死率（CFR）為70例中1例死亡（1.4%）⁠[2]，遠低於以往H5N1疫情中約50%的致死率（見圖）⁠[3]。儘管目前人際傳播仍罕見或未發生，但病毒在其他哺乳動物中傳播範圍的擴大，增加了其進化出人際傳播能力的風險。一旦這種能力形成，理解當前疫情人類致死率低於以往的原因便會成為關鍵。目前主要有三種理論可對此進行解釋。  1. 分子水準假說：美洲流行的H5N1病毒本質上更溫和 該假說認為，在美洲流行的H5N1病毒，其致病性本質上低於在亞洲和非洲流行的毒株，但支持這一觀點的證據並不充分。所有H5型流感病毒的主要致病機制均與血凝素相關：血凝素需經宿主蛋白酶切割為兩個亞基，才能實現細胞入侵。在低致病性流感病毒中，切割位點僅含一個鹼性氨基酸（精氨酸或賴氨酸），這使得切割過程僅能由類胰蛋白酶（主要存在於哺乳動物呼吸道和鳥類腸道中）完成；而部分病毒的切割位點會獲得多個鹼性氨基酸，形成所謂的“多鹼性切割位點”。這種修飾允許病毒被弗林蛋白酶樣蛋白酶（在組織中分布更廣泛）切割，從而在鳥類和哺乳動物體內引發全身性感染。美洲流行的H5型病毒均攜帶這種多鹼性切割位點，而這正是高致病性禽流感的標誌性特徵⁠[4]。 此外，其他一些分子標誌物（尤其是聚合酶鹼性蛋白2（PB2）編碼基因的突變）也會影響病毒致病性。例如，PB2蛋白第627位氨基酸由谷氨酸變為賴氨酸（E627K），可提高病毒在哺乳動物細胞中的聚合酶活性；第701位氨基酸由天冬氨酸變為天冬醯胺（D701N），則能增強病毒複製能力並促進其進入細胞核。美洲流行的H5型病毒大多不含E627K突變，但從哺乳動物體內分離的毒株通常攜帶D701N突變，這表明病毒仍在持續適應哺乳動物宿主⁠[5]。 綜上，這些發現表明，分子水準假說僅能部分解釋當前疫情中觀察到的較低病例致死率。儘管在鳥類中流行的美洲H5N1變異株缺少一些與哺乳動物致病性相關的突變，但它們與以往高致病性H5N1病毒仍高度相似——尤其是保留了多鹼性切割位點這一關鍵特徵。 人類感染H5N1流感全球病例情況 H5N1病毒於1997年首次在香港出現，當時共報告18例人類感染病例，其中6人死亡（致死率33.3%）。2003年，人類感染病例再次出現，2004年疫情擴散至亞洲多地，隨後傳播至歐洲、非洲和中東，2021年進入美洲。1997年至2021年期間，在病例數超過10例的年份中，全球年度病例致死率介於29%（2015年）至75%（2008年）之間。自H5N1病毒進入美洲後，受美國大量病例（死亡數相對較少）的影響，全球病例致死率已降至10%以下（2021-2024年）。   來源：（圖表）V. 彭尼（V. PENNEY）/《科學》；（數據）世界衛生組織全球流感規劃署（THE WORLD HEALTH ORGANIZATION GLOBAL INFLUENZA PROGRAMME）   2. 流行病學假說：以往疫情存在大量未被檢測的感染病例 病例致死率（CFR）通過已報告病例數和死亡數計算得出，未納入未確診感染病例；而感染致死率（IFR）則指死亡數占總感染數（包括未報告病例）的比例，因此無法直接觀測。基於此，流行病學假說認為：北美地區當前H5N1的感染致死率與以往疫情並無差異，以往H5N1疫情中存在大量未被檢測到的感染病例，才導致當前病例致死率看似更低。 科學家普遍認為，由於存在漏報情況，世界衛生組織（WHO）報告的病例致死率無法準確反映真實感染致死率，但對漏報偏差的程度存在爭議⁠[6,7]。在埃及尼羅河三角洲開展的一項研究發現，在750名家禽從業者或家庭養雞者中，有15人（2.1%）攜帶H5N1病毒抗體。若將這一比例推廣到埃及數百萬飼養家禽的農村人口中，意味著可能有上萬甚至數十萬人曾感染該病毒但未被統計。若該結果屬實，埃及地區H5N1的感染致死率可能接近0.1%⁠[7,8]。 然而，並非所有證據都支持這一觀點。一項針對香港和土耳其疫情的綜述研究（兩地均開展了密集的監測和後續血清學調查）得出結論：“H5N1無症狀或輕症感染可能既不常見也不廣泛”，並估算感染致死率介於14%至33%之間⁠[9]。同樣，一項涵蓋66項全球血清學調查的薈萃分析發現，亞臨床感染和輕症感染較為罕見⁠[10]。 2024年，美國疾病控制與預防中心（CDC）開展的兩項血清學調查，為“H5N1感染常表現為無症狀或僅引發輕症”這一觀點提供了支持⁠[11,12]。第一項調查於6月至8月期間針對密歇根州和科羅拉多州的奶牛場工人，參與者均來自過去90天內曾出現高致病性H5型病毒檢測陽性奶牛的牧場。結果顯示，115名參與者中有8人（7.0%）攜帶H5型病毒抗體，但他們此前均未察覺自己曾被感染。第二項調查於9月開展，在參加美國牛病醫師協會（AABP）年會的牛病獸醫中採集了150份血清樣本，其中3份（2%）檢測出H5型病毒抗體，且這3人均未明確接觸過感染牛只。 在美國牛病醫師協會調查開展時，已知有4例人類感染病例與接觸奶牛相關，目前這一數字已增至原來的10倍⁠[2]。若將這一10倍增長比例應用於美國牛病醫師協會成員中H5型病毒抗體陽性比例，可推測該協會約5000名成員中，目前約有20%曾被感染。若將這些未報告感染病例納入美洲疫情的病例致死率計算，分母會顯著增大，估算感染致死率將降至約0.1%。綜上，這些發現表明，無症狀或未被檢測到的H5N1感染可能比以往認知的更為普遍。 3. 免疫學假說：季節性流感免疫交叉保護降低H5N1致病性 該假說認為，人類此前感染季節性H1N1流感（即每年多人感染的“普通流感”）後，對其神經氨酸酶（N1）產生的免疫力，可能降低了H5N1感染的嚴重程度。當前在人類中流行的H1N1病毒源自2009年大流行毒株，其N1基因來源於歐亞豬流感病毒，而該豬流感病毒的N1基因則是在1979年左右從野生鳥類病毒中獲得的。2009年之前的H1N1病毒，其N1基因至少自1918年起就在人類中進化，因此與H5N1病毒的N1基因差異更大。此外，2009年之前，H3N2是主要的季節性流感毒株，人類接觸N1的頻率較低，且當時接觸的N1與H5N1病毒的N1相似度更低。 2009年H1N1大流行前後人類感染H5N1的病例趨勢，與這一假說基本一致。2003年至2009年，世界衛生組織全球記錄的H5N1病例共468例（年均67例）；而2011年至2021年，病例數降至348例（年均32例）——儘管在此期間H5N1病毒在亞洲和歐洲的傳播範圍已大幅擴大⁠[3]。病例致死率的變化也與N1免疫力的積累相符：1997年至2009年，H5N1病例致死率為59%；2010年至2015年降至44%；2016年至2023年進一步降至33%；而在病毒傳入美洲後的2024年至2025年，全球病例致死率僅為15%。 同樣，在H5N1病毒最初在亞洲、非洲和歐洲傳播期間（2006-2013年），流行病學家發現報告病例中年輕人占比過高。一種合理的解釋是，年長者因此前感染過季節性H1N1病毒而獲得了部分保護。不過，由於不同地區人口年齡結構存在差異，僅人口結構因素也可能導致觀察到的年齡分佈模式。這一可能性可作為一個有效的零假設：若H5N1病例的年齡分佈僅由人口結構導致，那麼僅基於年齡結構的模型應能很好地擬合數據。然而，納入交叉免疫因素的模型，對特定年齡組病例數據的擬合效果始終優於僅依賴年齡結構的模型⁠[13]。 2020年針對香港人群的一項血清學實驗，為該理論提供了更強有力的支持。研究人員對比了受試者血清對大流行H1N1病毒和2.3.4.4b分支H5N1病毒的抗體反應，發現血清對H1血凝素和兩種病毒的N1神經氨酸酶均產生了較強抗體反應，但對H5血凝素無反應⁠[14]。這表明，此前感染流感病毒可誘導人體對H1和N1產生免疫力，但無法對H5產生免疫保護。當研究人員使用2009年（大流行H1N1病毒廣泛傳播前）採集的血清重複該實驗時，發現血清對兩種病毒抗原的抗體反應均極弱，這意味著對H5N1病毒神經氨酸酶的交叉反應性，可能源自大流行H1N1病毒，而非更早流行的流感毒株。 三種假說的關聯性與疫情應對啟示 上述三種假說（分子水準、流行病學、免疫學）並非相互排斥。當前H5N1疫情人類致死率較低，很可能是病毒分子差異、流行病學統計偏差以及人群免疫特徵變化共同作用的結果。然而，即便2.3.4.4b分支H5N1病毒的真實感染致死率“僅為”0.1%至1%（這一水準由流行病學假說提出，遠低於世界衛生組織數據顯示的致死率），一旦引發大流行，其規模仍可能造成巨大影響。 病毒的快速進化進一步加劇了大流行風險。自進入美洲以來，H5N1病毒已以驚人的速度適應新物種和新環境。儘管目前尚未獲得高效人際傳播能力，但任何一個流行分支都可能進化出這種能力，進而引發與新冠疫情相當的嚴重大流行。這種進化轉變需要關鍵適應性突變，例如血凝素蛋白發生改變以增強對人類呼吸道受體的結合能力。流感病毒此前曾發生過此類突變：在實驗室實驗中，源自牛的H5N1病毒僅需一個突變，就能將受體結合對象從鳥類型轉為類人類型⁠[15]。 從歷史上看，包括人類在內的哺乳動物一直是H5N1病毒的“終末宿主”，極少能將病毒進一步傳播，但目前已開始出現例外情況。除美國新出現的牛感染分支外，至少還有兩個分支的H5N1病毒已獲得在哺乳動物間持續傳播的能力⁠[1]。其一發生在西班牙和芬蘭的毛皮養殖場，美洲水貂（*Neovison vison*）、狐狸（*Vulpes* spp.）和貉（*Nyctereutes procyonoides*）均被感染。基因分析顯示，這些病毒在從共同來源溢出感染哺乳動物後，積累了與哺乳動物適應相關的突變；對家養雪貂的實驗證實，這些變異株可在個體間傳播。其二發生在南美洲的海洋哺乳動物中，採集到的病毒具有極高的相似度，表明存在一個適應哺乳動物的傳播分支⁠[1]。 理解當前H5N1疫情人類致死率較低的原因，不僅具有科學意義，更是指導公共衛生應急準備的關鍵。基於上述分析，可確定以下優先工作方向：   1. 擴大血清學調查範圍：在美國及其他H5N1流行地區，開展更廣泛的血清學調查，明確人類無症狀感染和未確診感染的真實規模；   2. 加強動物監測協作：擴大動物監測範圍（尤其是在家養動物與野生動物接觸的介面），研究病毒跨物種傳播過程中的適應機制，及時發現新變異株；   3. 開展關鍵實驗研究：在嚴格生物安全規程下，開展實驗以深入闡明病毒在哺乳動物中的傳播能力、致病性及交叉免疫情況，評估大流行風險。對於所有高風險病毒學研究（尤其是功能獲得性研究），必須保持完全透明，並接受監管機構和科學界的監督，以維護公眾信任，確保研究收益大於風險。 這些政策行動至關重要，因為H5N1病毒的進化仍在持續。目前可能存在其他阻礙病毒適應人類的屏障，但我們尚不清楚這些屏障的“高度”，也無法預測它們何時會“消失”⁠[4]。但可以確定的是，每一次新的H5N1感染（無論是水禽、家禽、奶牛、海洋哺乳動物、野生食肉動物還是家庭寵物），都為病毒提供了新的突變機會。病毒每進入一個新宿主或新生態環境，都會積累遺傳突變，改變其進化軌跡；而每新增一例人類感染，病毒獲得“持續人際傳播能力”相關突變的概率就會增加。有一點毋庸置疑：H5N1病毒的進化不會停止。